Reede, 29. november 2013 - Teadlaste meeskond on andnud pildi jaoks uue selguse, kuidas geenide ja keskkonna vastastikune mõju võib tappa dopamiini tootvaid närvirakke - neurotransmitterit, mis saadab sõnumeid aju osale, mis See kontrollib liikumist ja koordinatsiooni.
Tema avastused, mida kirjeldatakse sel kolmapäeval digitaalses väljaandes 'Cell' avaldatud artiklis, hõlmavad molekuli identifitseerimist, mis kaitseb neuroneid pestitsiidide kahjustuste eest.
"Esmakordselt oleme Parkinsoni tõvega patsientidelt saadud inimese tüvirakke kasutanud selleks, et näidata, et geneetiline mutatsioon koos pestitsiididega kokkupuutumisega loob nn kahekordse löögi stsenaariumi, tekitades neuronites vabu radikaale, mis deaktiveerivad molekulaarseid radu spetsiifilised, mis põhjustavad närvirakkude surma, "selgitab doktorikraad Stuart Lipton, MD., professor ja Del E. Webb Sanfordi keskuse direktor - Burnhami neuroteaduste vananemise ja tüvirakkude uurimise meditsiiniuuringute instituut ja uuringu juhtiv autor.
Siiani põhines pestitsiidide ja Parkinsoni tõve seos peamiselt loomkatsetel ja epidemioloogilistel uuringutel, mis näitasid põllumajandustootjate, maapiirkondade elanike ja teiste põllumajanduskemikaalidega kokkupuutuvate inimeste suurenenud patoloogiate riski.
Uues uuringus olid Lipton koos Arizonas asuva Del E. Webbi keskuse teadusuuringute professori Rajesh Ambasudhani ja Massachusettsi osariigis Cambridge'is asuva Whiteheadi biomeditsiiniliste uuringute instituudi asutajaliikme Rudolf Jaenischiga ja Massachusettsi tehnoloogiainstituudi (MIT) bioloogia kasutas Parkinsoni patsientide naharakke, kellel oli mutatsioon geenis, mis kodeerib valku, mida nimetatakse alfa-sünukleiiniks.
Alfa-sünukleiin on peamine valk, mida leidub Lewy kehades, valgurühmades, mis on Parkinsoni tõve patoloogiline tunnus. Patsientide naharakke kasutades lõid teadlased selle mutatsiooniga indutseeritud pluripotentsiaalsed inimese rakud (hiPSC-d) ja korrigeerisid seejärel teistes rakkudes alfa-sünukleiini mutatsiooni.
Järgmisena programmeerisid selle töö autorid kõik need rakud ümber, et muundada need konkreetseks närvirakkude tüübiks, mis on kahjustatud Parkinsoni tõves, neuroniteks nimega A9, luues seega kõigis aspektides kaks identset neuroni, välja arvatud mutatsioon. alfa-sünukleiini, mis sisaldab dopamiini.
"Normaalsete ja mutantsete neuronite kokkupuude pestitsiididega, sealhulgas parakvaadi, manebi ja rotenooniga, tekitas mutatsiooniga rakkudes liigseid vabu radikaale, põhjustades dopamiini sisaldavate neuronite kahjustusi, mis viisid rakusurma, " paljastas Frank Soldner., Jaenischi labori teadur ja uuringu kaasautor.
Del E. Webbi keskuse teadlane ja töö autor Scott Ryan lisas, et nende pestitsiidide kahjulikku mõju täheldati lühikese kokkupuute korral doosidega, mis on tunduvalt väiksemad kui USA keskkonnakaitseagentuuri (EPA) aktsepteeritud tase., selle lühendina inglise keeles).
Juurdepääs geneetiliselt ühilduvatele neuronitele, välja arvatud üksikmutatsioon, lihtsustab pestitsiidide põhjustatud närvisurma geneetilise panuse tõlgendamist. Sel juhul suutsid teadlased kindlaks teha, kuidas mutatsiooniga rakud pestitsiididega kokkupuutel häirivad peamist mitokodriaalset rada nimega MEF2C-PGC1alpha, mis tavaliselt kaitseb dopamiini sisaldavaid neuroneid.
Vabad radikaalid ründasid MEF2C valku, mis viib selle raja funktsiooni kaotamiseni, mis vastasel juhul oleks närvirakke pestitsiidide eest kaitsnud. "Kui oleme aru saanud rajast ja pestitsiidide poolt muudetud molekulidest, kasutasime suure jõudlusega testi molekulide väljaselgitamiseks, mis võivad pärssida vabade radikaalide mõju rada, " ütles Lipton.
Üks tuvastatud molekule oli isoksasool, mis kaitses mutantseid neuroneid analüüsitud pestitsiidide põhjustatud rakusurma eest. Mitmed USA ravimiameti (FDA) poolt heaks kiidetud ravimid sisaldavad isoksasooli derivaate, mis viitab sellele, et Liptoni sõnul võivad need leiud avaldada potentsiaalset kliinilist mõju nende ravimite taaskasutamisele Parkinsoni tõve raviks.
Kuigi uuring näitab selgelt seost mutatsiooni, keskkonna ja dopamiini sisaldavate neuronite tekitatud kahju vahel, ei välista see, et ka muud mutatsioonid ja rajad on olulised. Meeskond plaanib uurida täiendavaid molekulaarseid mehhanisme, mis demonstreerivad geenide ja keskkonna vastastikmõju Parkinsoni tõve ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste, näiteks Alzheimeri tõve ja amüotroofse lateraalskleroosi tekkele.
"Teadmiste põhjal mutatsioonide kohta, mis eelsoodustavad indiviidi neid haigusi, loodame tulevikus ennustada, kes peaks eriti vältima keskkonnaga kokkupuudet. Lisaks suudame tuvastada patsiente, kellele ravi võib kasu anda spetsiifilised, mis võivad neid haigusi ennetada, ravida või võimalikuks ravida, "lõpetas Lipton.
Allikas:
Silte:
Erinev Dieet-Ja Toitumise Regeneratsioon
Tema avastused, mida kirjeldatakse sel kolmapäeval digitaalses väljaandes 'Cell' avaldatud artiklis, hõlmavad molekuli identifitseerimist, mis kaitseb neuroneid pestitsiidide kahjustuste eest.
"Esmakordselt oleme Parkinsoni tõvega patsientidelt saadud inimese tüvirakke kasutanud selleks, et näidata, et geneetiline mutatsioon koos pestitsiididega kokkupuutumisega loob nn kahekordse löögi stsenaariumi, tekitades neuronites vabu radikaale, mis deaktiveerivad molekulaarseid radu spetsiifilised, mis põhjustavad närvirakkude surma, "selgitab doktorikraad Stuart Lipton, MD., professor ja Del E. Webb Sanfordi keskuse direktor - Burnhami neuroteaduste vananemise ja tüvirakkude uurimise meditsiiniuuringute instituut ja uuringu juhtiv autor.
Siiani põhines pestitsiidide ja Parkinsoni tõve seos peamiselt loomkatsetel ja epidemioloogilistel uuringutel, mis näitasid põllumajandustootjate, maapiirkondade elanike ja teiste põllumajanduskemikaalidega kokkupuutuvate inimeste suurenenud patoloogiate riski.
Uues uuringus olid Lipton koos Arizonas asuva Del E. Webbi keskuse teadusuuringute professori Rajesh Ambasudhani ja Massachusettsi osariigis Cambridge'is asuva Whiteheadi biomeditsiiniliste uuringute instituudi asutajaliikme Rudolf Jaenischiga ja Massachusettsi tehnoloogiainstituudi (MIT) bioloogia kasutas Parkinsoni patsientide naharakke, kellel oli mutatsioon geenis, mis kodeerib valku, mida nimetatakse alfa-sünukleiiniks.
Alfa-sünukleiin on peamine valk, mida leidub Lewy kehades, valgurühmades, mis on Parkinsoni tõve patoloogiline tunnus. Patsientide naharakke kasutades lõid teadlased selle mutatsiooniga indutseeritud pluripotentsiaalsed inimese rakud (hiPSC-d) ja korrigeerisid seejärel teistes rakkudes alfa-sünukleiini mutatsiooni.
Järgmisena programmeerisid selle töö autorid kõik need rakud ümber, et muundada need konkreetseks närvirakkude tüübiks, mis on kahjustatud Parkinsoni tõves, neuroniteks nimega A9, luues seega kõigis aspektides kaks identset neuroni, välja arvatud mutatsioon. alfa-sünukleiini, mis sisaldab dopamiini.
"Normaalsete ja mutantsete neuronite kokkupuude pestitsiididega, sealhulgas parakvaadi, manebi ja rotenooniga, tekitas mutatsiooniga rakkudes liigseid vabu radikaale, põhjustades dopamiini sisaldavate neuronite kahjustusi, mis viisid rakusurma, " paljastas Frank Soldner., Jaenischi labori teadur ja uuringu kaasautor.
Del E. Webbi keskuse teadlane ja töö autor Scott Ryan lisas, et nende pestitsiidide kahjulikku mõju täheldati lühikese kokkupuute korral doosidega, mis on tunduvalt väiksemad kui USA keskkonnakaitseagentuuri (EPA) aktsepteeritud tase., selle lühendina inglise keeles).
Juurdepääs geneetiliselt ühilduvatele neuronitele, välja arvatud üksikmutatsioon, lihtsustab pestitsiidide põhjustatud närvisurma geneetilise panuse tõlgendamist. Sel juhul suutsid teadlased kindlaks teha, kuidas mutatsiooniga rakud pestitsiididega kokkupuutel häirivad peamist mitokodriaalset rada nimega MEF2C-PGC1alpha, mis tavaliselt kaitseb dopamiini sisaldavaid neuroneid.
Vabad radikaalid ründasid MEF2C valku, mis viib selle raja funktsiooni kaotamiseni, mis vastasel juhul oleks närvirakke pestitsiidide eest kaitsnud. "Kui oleme aru saanud rajast ja pestitsiidide poolt muudetud molekulidest, kasutasime suure jõudlusega testi molekulide väljaselgitamiseks, mis võivad pärssida vabade radikaalide mõju rada, " ütles Lipton.
Üks tuvastatud molekule oli isoksasool, mis kaitses mutantseid neuroneid analüüsitud pestitsiidide põhjustatud rakusurma eest. Mitmed USA ravimiameti (FDA) poolt heaks kiidetud ravimid sisaldavad isoksasooli derivaate, mis viitab sellele, et Liptoni sõnul võivad need leiud avaldada potentsiaalset kliinilist mõju nende ravimite taaskasutamisele Parkinsoni tõve raviks.
Kuigi uuring näitab selgelt seost mutatsiooni, keskkonna ja dopamiini sisaldavate neuronite tekitatud kahju vahel, ei välista see, et ka muud mutatsioonid ja rajad on olulised. Meeskond plaanib uurida täiendavaid molekulaarseid mehhanisme, mis demonstreerivad geenide ja keskkonna vastastikmõju Parkinsoni tõve ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste, näiteks Alzheimeri tõve ja amüotroofse lateraalskleroosi tekkele.
"Teadmiste põhjal mutatsioonide kohta, mis eelsoodustavad indiviidi neid haigusi, loodame tulevikus ennustada, kes peaks eriti vältima keskkonnaga kokkupuudet. Lisaks suudame tuvastada patsiente, kellele ravi võib kasu anda spetsiifilised, mis võivad neid haigusi ennetada, ravida või võimalikuks ravida, "lõpetas Lipton.
Allikas:
