Türosiini kinaasi inhibiitorid vähivastases ravis

Türosiini kinaasi inhibiitorid on vähiravis kasutatavad ravimid. Selle ainerühma tegevus põhineb teatud tüüpi ensüümide - türosiinikinaaside - blokeerimisel. Viimase 30 aasta uuringud on näidanud, et need ensüümid näitavad neoplastiliste kahjustuste aktiivsuse suurenemist. Türosiinikinaasi inhibiitoreid kasutatakse vähirakkude vastases sihipärases ravis.

Sisukord

1. Mis on vähi farmakoteraapia?
2. Kuidas tekivad neoplastilised muutused?
3. Mis on türosiini kinaaside funktsioon?
4. Millised on türosiinikinaaside funktsiooni kahjustuse tagajärjed?
5. Kuidas toimivad türosiinikinaasi inhibiitorid?
6. Mitteretseptor-türosiinkinaasi inhibiitorid
7. Retseptori türosiinikinaasi inhibiitorid
8. Türosiinikinaasi inhibiitorite kõrvaltoimed

Türosiini kinaasi inhibiitorid (TKI) kuuluvad molekulaarselt suunatud ravimite hulka, mida kasutatakse vähi ravis. Kui neid kasutatakse sihipärase ravi osana, toimivad nad valikuliselt ja annavad oluliselt vähem kõrvaltoimeid.

Mis on vähi farmakoteraapia?

Neoplastiliste muutuste farmakoloogilise ravi peamine meetod on keemiaravi. Kahjustuse tõttu võivad vähirakud piiramatult jagada. Samuti ei allu neile rakkude loomulik surmaprogramm ega apoptoos. Selle rühma ravimite toimemehhanism põhineb rakkude jagunemise blokeerimisel ja nende surma algatamisel.

Keemiaravi peamine probleem on see, et tsütostaatilised ravimid on mürgised nii haigetele kui ka tervetele rakkudele. Nad blokeerivad rakkude jagunemise kogu kehas. Need kahjustavad eriti neid kudesid, milles toodetakse suures koguses uusi rakke, näiteks luuüdi. See mehhanism vastutab keemiaravi tõsiste kõrvaltoimete eest.

Praegu on uute vähivastaste ravimite otsing suunatud ainetele, mis on vähirakkudele võimalikult kahjulikud, kuid ei hävita tervislikke. Tänu molekulaarbioloogia valdkonna suurtele edusammudele on võimalik luua ravimeid, mis toimivad klassikalisest tsütostaatikast erinevalt. Seda uut lähenemist on nimetatud sihipäraseks raviks.

Sihipärane ravi blokeerib vähirakkudes jagunemist stimuleerivate signaalide edastamise viisi. See keskendub teabe edastamise konkreetsele kahjustusele, mitte rakkude jagunemisele endale. Tänu sellele lähenemisele on uued ravimid vähirakkude suhtes selektiivsemad kui klassikalised tsütostaatikumid. Sellised preparaadid on türosiinikinaasi inhibiitorid.

Kuidas tekivad neoplastilised muutused?

Vähirakud tekivad DNA, st geneetilise materjali, mis sisaldab teavet nende nõuetekohase toimimise kohta, mutatsiooni tagajärjel. Kuid mitte kõik selle kahjustused ei põhjusta vähi teket. Muudatus peab puudutama elutsükliteavet ja jaotust. Terved rakud jagunevad, kui saavad signaali, et seda on vaja. Kui nad on kahjustatud, läbivad nad apoptoosi või programmeeritud surma. Vähirakkudel puudub see regulatsioon ja seetõttu jagunevad nad kontrolli alt välja.

DNA mutatsioonid võivad tekkida spontaanselt, iseenesest. Neoplastilisi muutusi põhjustab aga enamasti väline tegur. Need võivad olla keemilised mutageenid, st erinevat tüüpi toksilised ained, mis mõjutavad geneetilist materjali. Näiteks sisalduvad sellised toksiinid sigaretisuitsus. On ka füüsilisi mutageene. Sellesse rühma kuuluvad erinevad kiirguse tüübid, nt UV.

Onkogeensetel viirustel on ka võime põhjustada neoplastilisi muutusi. See on tingitud nende paljunemisest inimese rakkudes. Viirused viivad oma geneetilise materjali meie DNA-sse, põhjustades selles muutusi. Uuringud on näidanud, et mõnikord on need modifikatsioonid türosiinikinaaside sünteesis. Seda tüüpi muutused häirivad keha kontrolli rakkude jagunemise tsüklite üle.

Mis on türosiini kinaaside funktsioon?

Türosiini kinaasid on ensüümid, mis toimivad reguleerivate valkudena. Neid kasutatakse teabe edastamiseks raku põhifunktsioonide kohta, nagu kasv, liikumine või jagunemine. Mutatsioonide poolt kahjustatud türosiinkinaasid saadavad valeandmeid, mis põhjustavad neoplastiliste muutuste tekkimist.

Neid ensüüme võib jagada kahte rühma: rakumembraanidel paiknevad retseptorkinaasid ja raku sees asuvad tsütoplasma kinaasid. Membraanides leiduvad retseptorvalgud saavad teavet rakust väljastpoolt neile kinnituvate keemiliste molekulide kujul. Selline teave võib olla näiteks üleskutse rakkude jagamise alustamiseks.

Rakusisesed türosiini kinaasid vastutavad retseptori valkudest signaali edastamise eest rakku. Kinaaside stimulatsioon käivitab valgu kaskaadi, mis viib signaali ülekandumiseni tuuma. Kui see on teave rakkude jagunemise algatamise kohta, alustatakse seda pärast seda, kui retseptori kinaasid olid neid varem stimuleerinud tsütoplasma kinaaside poolt edasi andnud. See reguleeriv süsteem tagab, et kõik keha terved rakud toimivad sujuvalt.

Millised on türosiinikinaaside funktsiooni kahjustuse tagajärjed?

Mutatsiooni tagajärjel võib see viis rakus teabe edastamiseks olla häiritud. Mutantsed türosiinikinaasid edastavad pidevalt teavet rakkude jagunemise algatamise kohta. Signaalmolekulid neid ei reguleeri. See viib rakkude kontrollimatu paljunemiseni ja sellest tulenevalt neoplastiliste muutuste moodustumiseni.

On näidatud, et paljudel pahaloomulistel kasvajatel, sealhulgas leukeemial, on türosiinikinaaside aktiivsus suurenenud. Neoplastiliste kahjustuste mutantsed valgud neelavad ja edastavad signaale liiga intensiivselt. See viib rakuprotsesside, näiteks paljunemise ja programmeeritud surma, häirimiseni.

Düsregulatsioon võib toimuda ka ensüümi auto-sekretoorse aktiveerimise kaudu. Vea tõttu stimuleerib türosiinikinaas omaenda aktivaatorvalgu sünteesi. See valk aktiveerib kinaasi, mis stimuleerib uuesti aktivaatori sünteesi. See loob isetugevdava reaktsioonilingi. Seda tüüpi vigu türosiinkinaaside töös on täheldatud muu hulgas ka rinnavähi, munasarjavähi, põievähi ja ajuvähi korral.

Kuidas toimivad türosiinikinaasi inhibiitorid?

Türosiinikinaasi inhibiitorite toimemehhanism põhineb nende ravimite kinnitumisel ensüümi aktiivsesse kohta. Seega blokeerib ravim türosiinkinaasi aktivatsiooni. Tagajärg on see, et uue jagamise alguse kohta teabe edastamine kernelile peatatakse.

Türosiinikinaasi inhibiitorid on tõhusad ravimid. Need näitavad neoplastiliste rakkude suhtes selektiivsust, tänu millele põhjustavad nad vähem kõrvaltoimeid kui klassikalised tsütostaatilised ravimid. Nende ravimite eeliseks on ka see, et enamik neist on suu kaudu. See suurendab vastuvõtu mugavust ja välistab intravenoosse manustamisega seotud tüsistused. Nende kasutamise ohutus ja sünergistlik efekt muudavad nad kasutamiseks koos klassikaliste tsütostaatikumidega.

Türosiinikinaasi inhibiitoreid kasutatakse nüüd vähiravis edukalt. Selle rühma uute ravimite uurimine on endiselt pooleli. Paljud türosiinikinaasi inhibiitorid on kliinilise väljatöötamise all.

Türosiini kinaasi inhibiitorid jagunevad retseptoriteks ja retseptoriteks.

Mitteretseptor-türosiinkinaasi inhibiitorid

Selle rühma ravimid on eriti aktiivsed kroonilise müeloidse leukeemia ja ägeda lümfotsütaarse leukeemia vähirakkude vastu. See terapeutiline rühm sisaldab:

• imatiniib - esimene heakskiidetud ravim, mis blokeerib türosiinikinaaside aktiivsust. Seda kasutatakse leukeemia ja seedetrakti mittetoimivate vähkide ravis. Ravi imatiniibiga saavutab remissiooni suure protsendi ja suhteliselt madala toksilise toimega. Selle ravimi teraapia suurim probleem on resistentsus. See võib areneda ravi ajal, kuid mõnel patsiendil võivad neoplastilised kahjustused olla primaarsed ka imatiniibi suhtes. See kehtib 20-30% patsientidest, kes alustavad esimest korda ravi
• dasatiniib - kasutatakse kroonilise müeloidse leukeemia raviks, imatiniibiresistentsuse korral
• nilotiniib - kasutatakse ka imatiniibiresistentsuse korral

Retseptori türosiinikinaasi inhibiitorid

Sellesse ravimirühma kuuluvad retseptorkinaaside inhibiitorid, mis asuvad rakumembraanide pinnal. Sõltuvalt retseptori tüübist, millel inhibiitor toimib, võib selle jagada kolme tüüpi:

Epidermise kasvufaktori retseptori inhibiitoreid kasutatakse pahaloomuliste kasvajate, näiteks kolorektaalse, emakakaela, kopsu- ja eesnäärmevähi ravis.
Sellesse kategooriasse kuuluvad:

• gefitiniib
• erlotiniib
• lapatiniib

Vaskulaarsed endoteeli kasvufaktori retseptori inhibiitorid blokeerivad neoplastiliste kahjustuste korral uute veresoonte moodustumist. Peaaegu kõik neoplastilised kasvajad sekreteerivad hapniku puudulikkuse korral veresoonte endoteeli kasvufaktorit. See stimuleerib veresoonte moodustumist neoplastilises piirkonnas. See võimaldab kasvaja hapnikuga varustamist ja selle edasist suurenemist. Kasutades sobivate türosiinikinaaside inhibiitoreid, saab selle protsessi blokeerida. Selle uimastirühma kuuluvad:

• semaksiiniib
• vatalanib
• sunitiniib
• sorafeniib

Trombotsüütide kasvufaktori retseptori inhibiitoreid kasutatakse müeloidse leukeemia, glioblastoomi ja paljude teiste vähkide ravis. Neid kasutatakse ka reumatoidartriidi korral immunosupressantidena. Sellesse rühma kuuluvad:
tandutiniib
leflunomiid

Türosiinikinaasi inhibiitorite kõrvaltoimed

Nende ravimite kõrvaltoimeid täheldatakse üle 70% patsientidest. Õnneks on neil tavaliselt mõõdukas kuni kerge intensiivsus. Interstitsiaalne kopsupõletik on ravi tõsine komplikatsioon, kuid seda esineb väga harva.
Kõige tavalisemad kõrvaltoimed:

• kõhulahtisus
• naha muutused
• nõrkus
• maksa düsfunktsioon

Kirjandus

1. Płużański A, Piorek A. Türosiinkinaasi inhibiitorite kõrvaltoimed - ravijuhised. Oncol Clin Practice 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. sidusjuurdepääs
2. Türosiini kinaasi inhibiitorid vähivastases ravis - türosiinkinaasi inhbitors vähivastases ravis, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, on-line juurdepääs
3. Türosiinikinaasid - vähivastase ravi uus eesmärk, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, on-line-juurdepääs

Autori kohta

Sara Janowska, Lublini Meditsiiniülikooli ja Białystoki Biotehnoloogia Instituudi farmaatsia- ja biomeditsiiniteaduste valdkonna interdistsiplinaarsete doktoriõpingute magistrant. Lublini Meditsiiniülikooli farmaatsiaõppe lõpetanud taimeraviosakond. Ta omandas magistrikraadi, kaitstes lõputööd farmatseutilise botaanika alal kahekümnest samblaliigist saadud ekstraktide antioksüdantsete omaduste kohta. Praegu tegeleb ta oma uurimistöös uute vähivastaste ainete sünteesiga ja nende omaduste uurimisega vähirakkude liinidel. Kaks aastat töötas ta avatud apteegis farmaatsiamagistrina.

Loe veel selle autori artikleid